国重室钟志远教授和邓超教授合作在恶性肿瘤的免疫治疗方面取得新进展

发布者:王成奎发布时间:2021-10-13浏览次数:635

溴结构域和末端外结构域蛋白(BET)在表观遗传调控中起重要作用,并且是与癌细胞增殖和转移相关的潜在靶标。靶向BET蛋白的小分子抑制剂可通过竞争性结合BET蛋白的乙酰赖氨酸识别位点,继而从染色质上分离BET蛋白来下调c-MYC肿瘤蛋白和程序性细胞死亡配体1PD-L1)的表达,在临床试验中对实体瘤和血液系统恶性肿瘤均显示出潜在的治疗结果。尽管BET抑制剂在某些特定肿瘤中表现出高选择性和亲和力,但不佳的药代动力学性质,低生物利用度,内吞进入细胞能力差和耐药性等阻碍了它们的临床应用。

近日,苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室钟志远教授和邓超教授团队构建了多功能酶响应性胶束药物(mJQ1)来增强BET抑制剂JQ1递送,进而实现对恶性黑色素瘤的高效免疫治疗(1)。相关成果以“Enzyme-responsive micellar JQ1 induces enhanced BET protein inhibition and immunotherapy of malignant tumors”为题发表在Biomaterials Science杂志上(DOI: 10.1039/d1bm00724f)。

1JQ1的纳米胶束联合RT用于恶性黑色素瘤的高效免疫治疗

mJQ1是用聚乙二醇-b-聚(L-酪氨酸)共聚物(PEG-b-PTyr)构建得到,其一方面可通过π-π堆积作用和疏水作用高效包载JQ1,另一方面在酶存在的环境中会被降解从而快速释放被包载药物。细胞实验显示mJQ1能选择性抑制B16F10肿瘤细胞中c-MYCPD-L1的表达,从而促使细胞凋亡并阻滞细胞周期进展,以及调节TME并激活机体抗肿瘤免疫反应。在荷B16F10肿瘤的C57BL/6小鼠中,低剂量的mJQ12.5 mg JQ1 equiv./kg)通过瘤内给药后显示出了比高剂量经腹腔注射的自由药(50 mg JQ1 equiv./kg)更好的抑瘤效果(2)。进一步结合RT后,mJQ1能显著提升B16F10黑色素瘤中CD8+ T细胞含量以及CD8+ T/调节性T细胞(Treg)的比率,从而激发局部和全身抗肿瘤免疫能力,实现了对原发瘤和远端肿瘤的显著抑制并延长荷瘤小鼠的存活时间。该多功能胶束药物mJQ1具有较强的抑瘤功效,可望用于多种恶性肿瘤的免疫治疗。

2mJQ1联合X射线在荷B16F10黑色素瘤C57BL/6小鼠中的抗肿瘤功效

苏州大学为该论文第一单位,硕士研究生张珍琦为第一作者,邓超教授和钟志远教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金项目(基金号:51973149, 51773145, 51633005)和江苏省高等学校自然科学研究重大项目(19KJA220002)的资助。


论文链接https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2021/bm/d1bm00724f