2022年12月29日，国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院、造血干细胞移植研究所吴德沛、徐杨教授课题组与苏州大学郑慧教授合作在Blood杂志在线发表题为“The OTUD1-Notch2-ICD axis orchestrates allogeneic T cell-mediated graft-versus-host disease”最新研究成果，报道了去泛素化酶OTUD1调控Notch2信号通路促进T细胞致病性和急性移植物抗宿主病（aGVHD）的机制。
尽管异基因造血干细胞移植的方法在不断优化更新，急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍然是导致移植相关发病率和死亡率的主要原因。当前，aGVHD的特征是由供体T细胞介导的异基因反应，包括不受控制的T细胞活化和增殖、以及促炎细胞因子的释放。然而，驱动aGVHD病理进程的异基因反应性T细胞中的内在信号活动仍然存在很多未知。
去泛素化酶（DUBs）近年来被报道参与多种疾病的发病机制，因此，DUBs正在成为具有吸引力和前景的治疗靶点。然而，DUBs在异基因造血干细胞移植后aGVHD中的作用很少有报道。OTUD1是卵巢肿瘤（OTU）家族的成员，据报道可调节先天性抗病毒和抗真菌免疫，以及乳腺癌转移等。然而，OTUD1抑制剂尚未开发，因此在很大程度上限制了与OTUD1相关的研究和临床应用。
Notch信号是淋巴细胞的发育和功能所必需的，RBPJ依赖性Notch信号传导在T细胞分化初始阶段起着不可或缺的作用。泛Notch抑制剂靶向Notch信号传导可缓解aGVHD；然而，这些治疗与严重的全身副作用有关。用抗体或药物靶向单个Notch受体或配体是预防异基因造血干细胞移植排斥反应的一种有前途的策略。然而，Notch2-ICD（NICD）在aGVHD中的具体作用仍然未知。此外，Notch2泛素化可由SCF FBW7、DTX3和TRAF6调节，然而，Notch2的去泛素酶还没有被鉴定。
本研究表明，异基因造血干细胞移植后CD4+ T细胞的激活提高了OTUD1的蛋白质水平，OTUD1与Notch2-ICD（NICD）相互作用，在K1770位点切割NICD泛素，从而诱导NICD蛋白在T细胞中的积累。OTUD1驱动的NICD信号传导促进了Th1和Th17细胞的分化和功能，并放大了aGVHD的级联反应。此外，通过筛选FDA批准的药物库，我们筛选出达格列净是靶向OTUD1/NICD轴的抑制剂，能显著延长aGVHD小鼠的存活期。本研究表征了OTUD1在T细胞介导的异基因反应中的未知作用，并为靶向OTUD1缓解aGVHD提供了一种有希望的治疗策略。
（OTUD1-Notch2-ICD轴调控T细胞致病性影响aGVHD的机制模式图）
国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院、苏州大学造血干细胞移植研究所吴德沛教授、徐杨教授，以及苏州大学郑慧教授为本文的共同通讯作者。程巧、王栋、赖小璇为本文共同第一作者。本课题还得到了新加坡国立大学刘海燕教授、苏州大学附属第一医院王荧教授、苏州系统医学研究所马瑜婷教授的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省科技厅等多个科研资金的支持。
原文摘要：Disorders of the ubiquitin-proteasome system (UPS) are known to influence the incidence and mortality of various diseases. It remains largely unknown whether and how the UPS affects the onset and progression of acute graft-versus host disease (aGVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). The present study demonstrated that the deubiquitinase OTUD1 is an essential regulator of aGVHD. Activation of CD4+ T cells after allo-HSCT elevated the protein levels of OTUD1, which in turn interacted with the Notch2-ICD (NICD) to cleave the ubiquitin of NICD at the K1770 site, thereby inducing NICD protein accumulations in T cells. OTUD1-driven NICD signaling promoted the differentiation and functions of Th1 and Th17 cells and amplified the cascade of aGVHD. Moreover, by screening a FDA-approved drugs library the study identified dapagliflozin as an inhibitor targeting the OTUD1/NICD axis. Dapagliflozin administration significantly prolonged the survival of aGVHD mice. The present study characterized a previously unknown role of OTUD1 in T cell-mediated allogeneic responses and provided a promising therapeutic strategy to target OTUD1 for the alleviation of aGVHD.
原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2022017201
（造血干细胞移植研究所供稿）
